В 1541 году Сулейман неожиданно для всех отдалил от себя шехзаде Мустафу, назначив Мехмета губернатором Манисы, издревле считавшейся санджаком наследника престола. Потерявший свое былое положение Мустафа был отправлен отцом в Амасью в качестве наместника. Теперь все указывало на то, что Мехмет станет следующим султаном Османской Империи. Но в 1543 году молодой шехзаде неожиданно умирает от оспы (историки подозревают, что Махидевран Султан умышленно заразила его послав к нему зараженную рабы